每個(gè)人的免疫系統都是不一樣的。我們身邊可能都有這樣的同事，即使辦公室里的人都生病了，他也從不打一個(gè)噴嚏。如今，免疫系統的“不平等”又導致了截然不同的結果，有些人感染新冠病毒后會(huì )出現重癥，甚至死亡，而另一些看似同樣健康的人在感染之后，卻只出現了輕微的癥狀。那么，為什么我們的免疫反應會(huì )有如此巨大的差異？如何使所有人的免疫系統都更具適應力？這些都是一直困擾醫學(xué)研究者的重要問(wèn)題。
　　在尋找答案的過(guò)程中，美國冷泉港實(shí)驗室研究者、生物信息學(xué)專(zhuān)家漢娜·邁耶注意到了一類(lèi)被稱(chēng)為T(mén)細胞的白細胞。這是一種淋巴細胞，在免疫反應中扮演著(zhù)重要的角色。在被骨髓制造出來(lái)之后，T細胞會(huì )隨血流到達胸腺，在那里“訓練”并成熟。胸腺是人體的中樞性淋巴器官，位于心臟附近，常分為不對稱(chēng)的左、右兩葉。
　　漢娜·邁耶指出，T細胞不僅能識別并消滅感染了新冠病毒等外來(lái)入侵者的細胞，還能在需要時(shí)向免疫系統的其他部分發(fā)出信號，將它們動(dòng)員起來(lái)。這些功能都依賴(lài)于T細胞區分危險病原體與人體自身細胞的能力，而這種能力是在胸腺中獲得的，至于如何獲得，我們還不得而知。“我們知道胸腺代表了一切，”邁耶說(shuō)，“但不知道它究竟是如何調節的。”
　　計算機模擬
　　在胸腺內獨特的微環(huán)境中，T細胞和上皮細胞幾乎是以無(wú)限的組合及次序發(fā)生著(zhù)相互作用。在實(shí)驗室里直接觀(guān)察這些相互作用是可能的，但如果試圖以實(shí)證方式探索它們，那就會(huì )像通過(guò)嘗試每一種可能走法來(lái)預測國際象棋比賽結果一樣。漢娜·邁耶正在設計能夠模擬這些組合的計算機模型，以確定哪些組合對胸腺內T細胞的訓練更為重要。這些結果將使實(shí)驗室研究更有針對性。
　　免疫細胞的實(shí)驗室研究和免疫反應的計算機模型通常存在于各自的學(xué)術(shù)領(lǐng)域，而邁耶現在所做的正是整合兩者，使其成為一個(gè)更宏大的領(lǐng)域，即計算生物學(xué)（computational biology）。她說(shuō)：“我們需要實(shí)驗和計算方法相結合，以獲得對‘健康’真正含義的基本理解，并了解某些病狀中可能出了什么問(wèn)題。”
　　在漢娜·邁耶的實(shí)驗室里，研究團隊設計了模擬T細胞所經(jīng)歷環(huán)境的程序。他們可以加入環(huán)境變量，評估各種細胞反應的可能性，并開(kāi)展實(shí)驗，將模型結果與免疫細胞的實(shí)際行為進(jìn)行比較。他們的目標是弄清楚新生的T細胞如何轉化為針對病原體的免疫“戰士”，并最終確定傳染病、癌癥、飲食和免疫系統之間的聯(lián)系。
　　T細胞的旅程開(kāi)始于人的童年時(shí)期，當時(shí)未成熟的T細胞會(huì )循著(zhù)化學(xué)信號的軌跡進(jìn)入胸腺。T細胞在骨髓中產(chǎn)生，最初只具有必要的“受體”來(lái)檢測這些化學(xué)物質(zhì)。在離開(kāi)胸腺去對抗疾病之前，T細胞必須發(fā)育出一整套額外的特定受體，使它們能夠識別所有類(lèi)型的健康細胞、組織和蛋白質(zhì)；否則，它們最終會(huì )攻擊錯誤的目標。漢娜·邁耶說(shuō)：“T細胞必須在沒(méi)有遷移的情況下，了解它們在身體其他地方可能遇到的任何東西。”由于人體平均包含約200種、30萬(wàn)億個(gè)細胞，因此每個(gè)T細胞都需要進(jìn)行極為詳盡的“訓練”。
　　這種訓練來(lái)自胸腺內特化的上皮細胞。這些細胞能夠呈現T細胞在全身可能遇到的所有蛋白質(zhì)小片段，即表位（epitope），從而使T細胞學(xué)會(huì )識別幾乎任何健康細胞和組織的“外觀(guān)”。因此，當T細胞最終離開(kāi)胸腺去執行抗擊疾病的任務(wù)時(shí)，它們就知道，任何具有未知外觀(guān)的細胞一定是外來(lái)的，能帶來(lái)疾病與危險。
　　研究人員已經(jīng)大致知道，胸腺上皮細胞對T細胞的訓練主要是讓它們“認識”健康人體的所有蛋白表位，但究竟如何訓練還缺乏具體細節。我們既不知道這種“訓練”如何進(jìn)行，也不知道一個(gè)T細胞需要訪(fǎng)問(wèn)多少上皮細胞才能被認為訓練完成，或者T細胞是否必須以特定的順序暴露給不同的表位。了解這些細節或許可以解釋有效的免疫反應和有缺陷的免疫反應之間的關(guān)鍵區別。
　　兩年前，漢娜·邁耶在研究另一個(gè)同樣復雜的問(wèn)題：健康的心臟和易患心臟病的心臟之間有什么區別？和目前這項研究一樣，當時(shí)她也求助于計算機模型和模擬，以了解使心臟高效跳動(dòng)的關(guān)鍵基因和生理成分。為了彌補人類(lèi)心臟的實(shí)驗研究和模型研究之間的差距，她開(kāi)發(fā)了一套計算機程序，包括“表型模擬器”，能將基因型（生物體的遺傳信息）轉換為表型（生物體的可觀(guān)察特征）。例如，棕色頭發(fā)是一種表型，是頭發(fā)色素基因型表達的結果。這種翻譯、輸出的過(guò)程可能相當復雜，因為表型會(huì )受到體內大量的環(huán)境因素和反饋機制的影響。
　　模擬與實(shí)驗結合
　　漢娜·邁耶正嘗試將闡明心臟生理學(xué)遺傳成分的計算方法，應用于她最感興趣的生物學(xué)難題：胸腺上皮細胞如何訓練T細胞。在這項研究中，她的模擬允許研究人員插入多個(gè)重要因素（如定位和訓練持續時(shí)間），然后觀(guān)察細胞在反應中可能獲得的一系列免疫相關(guān)特征。由此產(chǎn)生的數據集提供了免疫反應在這些模擬場(chǎng)景中不同反應方式的“真實(shí)情況”。通過(guò)試驗不同的輸入變量，研究人員就可以探索特定的細胞相互作用和相互關(guān)系如何影響免疫功能。這些結果還可以指導實(shí)驗室研究，確定T細胞中相關(guān)的分子變化。
　　漢娜·邁耶特別關(guān)注胸腺中T細胞和上皮細胞之間的相互作用，但她的模擬還有更廣泛的用途：不同組織的T細胞相互作用是可能的，T細胞與體內不同部分的相互作用也是可能的。例如，研究表明，自身免疫性疾?。C體免疫反應攻擊自身正常細胞）與基因和環(huán)境有關(guān)，但具體的因果關(guān)系尚未確定。邁耶的模擬為研究人員分離出影響T細胞行為的具體過(guò)程提供了途徑。
　　漢娜·邁耶的同事薩米爾·拜亞茲在冷泉港實(shí)驗室從事免疫學(xué)研究，他特別著(zhù)迷于用邁耶的計算方法來(lái)檢查癌癥、飲食和免疫系統之間的聯(lián)系。研究表明，高脂肪飲食會(huì )導致小鼠形成更大的腫瘤，這顯然與免疫系統清除癌細胞的能力被削弱有關(guān)，但科學(xué)家尚不清楚哪些與脂肪有關(guān)的過(guò)程導致T細胞變弱。拜亞茲表示，有太多的變量和機制在起作用，這是一種“多維度的數據混亂”。
　　為了解開(kāi)這種混亂，拜亞茲與邁耶合作，著(zhù)手利用計算機模擬來(lái)尋找飲食與癌癥表型之間的因果關(guān)系。如果沒(méi)有計算機的幫助，我們可能需要數年時(shí)間才能識別這種關(guān)系。計算機分析和模擬可以帶來(lái)新的假設，然后利用這些假設來(lái)設計實(shí)驗，就能了解飲食因素是否直接觸發(fā)了應答，或者它是否通過(guò)免疫細胞（如T細胞）削弱了應答。拜亞茲說(shuō)：“作為一個(gè)實(shí)驗室科學(xué)家，你永遠不知道有沒(méi)有什么東西在調節你所研究的過(guò)程，直到你做了功能實(shí)驗，比如關(guān)閉這個(gè)過(guò)程，或者過(guò)度激活這個(gè)過(guò)程。”
　　與此同時(shí)，漢娜·邁耶也在此前軟件開(kāi)發(fā)的成功基礎上，開(kāi)發(fā)了一些新的方法，來(lái)幫助拜亞茲等實(shí)驗研究人員更有效地識別這些過(guò)程。她指出，新的程序專(zhuān)注于單個(gè)細胞的相互作用，并“將每個(gè)細胞視為獨立的因子”，允許模擬的免疫細胞在3D網(wǎng)格中自然移動(dòng)，并跟蹤它們之間的相互作用。
　　邁耶希望了解胸腺中不同的途徑和相互作用，以及不同的相互作用次序是否改變了T細胞的免疫功能，而這些結果將為后續實(shí)驗提供啟發(fā)。例如，如果她的模型表明，當T細胞沿著(zhù)特定路線(xiàn)移動(dòng)時(shí)，會(huì )更有可能失效并攻擊健康細胞，那么研究人員就可以設計實(shí)驗，探究T細胞在胸腺中是否存在遷移的優(yōu)先順序，或者T細胞的成熟過(guò)程是否取決于其所處位置。
　　世界各地的遺傳學(xué)和免疫學(xué)研究人員已經(jīng)開(kāi)始利用邁耶的程序進(jìn)行研究；她的遺傳學(xué)分析軟件套件，包括表型模擬器，都是免費提供的，已經(jīng)被下載超過(guò)3。4萬(wàn)次。由此建立起來(lái)的用戶(hù)小組可以隨時(shí)報告問(wèn)題，幫助邁耶開(kāi)發(fā)補丁，以微調模擬器的具體研究任務(wù)。“讓其他人的工作變得更容易，是一件很重要的事情。”邁耶說(shuō)道。
　　當然，邁耶的程序并不是要揭示某種可以按需增強免疫系統的靈丹妙藥。“人們想要一種消除COVID-19的配方，但科學(xué)研究并不是這樣的，”拜亞茲說(shuō)，“我們甚至不知道復雜疾病的分子和細胞基礎。我們需要了解這些過(guò)程，以及它們是如何相互作用的。”漢娜·邁耶所做的工作就是提供這樣的工具，幫助研究者最終弄清這些過(guò)程。通過(guò)不斷的努力，人類(lèi)正越來(lái)越接近揭開(kāi)免疫系統神秘的面紗。（來(lái)源：新浪科技）